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RECHERCHE - Novembre 2000

Comme cela était annoncé dans l'un des précédents numéros de la revue, le séminaire de Fulda a donc réuni, durant deux jours et demi, un certain nombre d'équipes prenant en charge des enfants atteints de glycogénose de type 1 et leur famille et développant un certain nombre de protocoles de recherche.

-  Durant la première journée, S. MOSES (Beer Sheva - Israël) a rappelé l'évolution et les progrès observés dans le - diagnostic et le traitement des glycogénoses de type 1. Il a également abordé, sous la forme d'une revue générale, les différents problèmes qui se faisaient jour à mesure que les enfants vieillissent.

-  Le deuxième exposé a été consacré à l'étude des corrélations entre génotype et phénotype au cours de la glycogénose de type 1 (D. MATERN, Mayo Clinic). A ce jour, 70 mutations ont été décrites au sein du gène codant la glucose-6-phosphatase. Parallèlement, 63 mutations ont été identifiées au sein du gène codant la translocase, enzyme déficitaire au cours de la glycogénose 1B. Il n'y a pas, sauf une exception, de corrélation entre génotype et phénotype pour les glycogénoses de type 1A et 1B. L'exception est constituée par le phénotype engendré lorsque la mutation G188R est présente à l'état homozygote au sein du gène codant la glucose-6-phosphatase : bien que ces enfants aient, au plan génétique et enzymologique, une glycogénose de type 1A, ils ont un phénotype proche de celui du type 1B, essentiellement marqué par la survenue d'épisodes infectieux.

Enfin, à ce jour, le diagnostic doit être effectué prioritairement par l'étude moléculaire. Ce n'est que si aucune mutation n'est identifiée, qu'il faut, dans un second temps, envisager la pratique d'une biopsie de foie.

-  Le troisième exposé était réalisé par le Docteur RAKE (Groningen). Le Docteur RAKE a colligé les résultats de l'étude européenne sur les glycogénoses de type 1A. Il a donc rapporté des résultats sur près de 300 malades. Il n'est pas possible de rapporter l'ensemble des résultats qui seront publiés dans le courant de l'année 2001. Il faut néanmoins citer le fait que le taux de mortalité a considérablement chuté depuis l'année 1990 puisque, dans cette grosse série, deux décès (dont l'un lié à un accident de nutrition entérale nocturne) ont été rapportés depuis 1990. 55 % des enfants avaient un retard pubertaire. La taille adulte définitive s'établit aux alentours de - 1,4 déviation standard et 35 % des adultes ont une taille définitive inférieure à - 2 déviation standard.

L'incidence de la micro-albuminurie et de la protéinurie semble augmenter avec l'âge. Il en est de même de l'incidence des adénomes hépatiques.

-  Au plan diététique, il existe une différence significative entre les enfants qui ont été mis à un régime restreint en lactose par rapport à ceux qui ne l'ont pas été. En revanche, il n'y a aucune différence entre les enfants qui n'ont reçu aucun apport de lactose et ceux qui n'avaient qu'une restriction.

Il semble, d'après cette étude, que les meilleurs résultats, en terme de taille adulte définitive, aient été obtenus par l'association nutrition entérale nocturne, maïzena, restriction en lactose.

La communication suivante était effectuée par le Docteur WOLSSDORF (Boston) qui a présenté les résultats obtenus par l'administration fréquente de glucose chez des enfants ayant des glycogénoses de type 1A. Ce travail consistait en l'administration de six prises alimentaires sur les 24 heures, dont deux la nuit. Le but était d'obtenir des glycémies toujours supérieures ou égales à 4 mmol/l.

-  La taille moyenne des enfants ainsi traités s'établit à - 1 déviation standard et le poids à - 0,5 déviation standard.

-  Une équipe allemande est ensuite venue montrer les résultats obtenus auprès des " bons répondeurs " au traitement diététique. L'alimentation comportait une nutrition entérale nocturne, des repas toutes les trois heures accompagnés de maïzena, une suppression du lactose et une restriction importante en galactose et fructose. 19 enfants avaient un bon équilibre métabolique et 4 un mauvais. Il n'a pas été fait mention du retentissement d'un tel protocole sur le comportement alimentaire des enfants ainsi traités.

-  Le Docteur LEE (Londres) est venu ensuite exposer quelques hypothèses physio-pathologiques concernant les enfants qui ne répondent pas au traitement diététique. Il pourrait exister des phénomènes de résistance à l'hormone de croissance, de résistance à l'insuline mais tout cela n'est que du domaine de l'hypothèse.

-  L'après-midi, le premier exposé était consacré à la fonction rénale et aux lésions rénales qui peuvent se développer au cours des glycogénoses de type 1. Dans la série européenne, 44 % des enfants avaient, à l'âge de 13 ans, une microalbuminurie alors que 13 % avaient, à l'âge de 16 ans, une protéinurie. On note que sur ces 288 enfants, 3 ont évolué vers l'insuffisance rénale terminale et 2 ont eu besoin d'une transplantation rénale. Des lithiases rénales ont été observées dans 10 % des cas et 55 % des enfants sont traités par alopurinol. Différentes hypothèses physio-pathologiques ont été exposées concernant le développement des lésions glomérulaires, des lésions tubulaires, de l'évolution vers l'insuffisance rénale. Il semble important, pour protéger le rein au maximum, de limiter l'hypertriglycéridémie et, lorsque la micro-albuminurie persiste sur plusieurs contrôles, de proposer un traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

-  L'exposé suivant a repris les indications de la transplantation hépatique et/ou rénale au cours des glycogénoses de type 1A. Les indications de la transplantation hépatique sont rares, se résument aux adénomes multiples non opérables, au grand retard de croissance, aux perturbations métaboliques sévères. Il semble bien que la transplantation hépatique n'empêche pas la poursuite d'une éventuelle atteinte rénale. De même, la transplantation hépatique au cours de la glycogénose de type 1B ne corrige pas la neutropénie.

-  L'exposé suivant s'intéressait à la physiopathologie des adénomes hépatiques. Il n'y a, à ce jour, pas d'explication franche à proposer.

-  Enfin, la journée s'est terminée par un exposé de Madame CHOU, chercheuse qui dirige l'équipe qui a cloné le gène de la glycogénose de type 1A. Elle est venue montrer les résultats actuels obtenus dans les protocoles de thérapie génique chez la souris. A ce jour, les souris traitées au moyen d'un vecteur adéno-viral n'ont pas survécu au-delà du 49ème jour de vie. En revanche, celles qui ont été traités au moyen d'un vecteur type AAV survivent pour 25 % d'entre elles au 49ème jour de vie.

-  Le lendemain matin, le premier exposé, effectué par l'équipe hollandaise de SMIT rapportait l'absence de développement de lésion athéromateuse au cours de la glycogénose de type 1 et ce, en dépit de l'existence d'une dyslipidémie. Ces résultats confirment ceux qui avait déjà été rapportés par l'équipe anglaise il y a quelques années. Ces résultats ont été, pour parti, expliqués par la présentation d'une équipe de Hamburg qui montre une augmentation des défenses anti-oxydantes chez les malades ayant une glycogénose de type IA, phénomène susceptible de protéger contre la per-oxydation des lipides et ainsi contre le développement d'un athérome précoce chez les malades. Il semble que le principal agent de cette protection de l'endothélium vasculaire soit l'acide urique.

-  L'exposé suivant était fait par un gastro-entérologue américain ; il rapportait les résultats d'une étude réalisée aux Etats Unis concernant la survenue d'une atteinte intestinale au cours de la glycogénose IB. Cette étude mettait bien en évidence les effets préventifs du traitement par GCSF sur l'apparition des signes de maladie de Crohn et insistait bien sur la nécessité de rechercher régulièrement une telle complication.

-  Dans l'exposé ultérieur, l'équipe hollandaise de SMIT est venue présenter les résultats de l'étude européenne sur les glycogénoses de type 1bis. Ces résultats ont bien montré que la neutropénie était intermittente 44 fois sur 54. Cette étude a également mis en évidence la survenue fréquente d'infections péri-orales, péri-anales et de diarrhées.

18 malades ont été traités par GCSF et le début du traitement s'est fait à l'âge moyen de 8 ans. Il est important de rechercher régulièrement, par mesure de l'alpha-1-antitrypsine dans les selles, des signes indirects d'atteinte intestinale.

-  Les deux communications suivantes étaient consacrées d'une part à l'hypertension artérielle pulmonaire au cours des glycogénoses de type 1A et d'autre part aux problèmes posés par la contraception et la grossesse. Concernant l'hypertension artérielle pulmonaire, cette complication est tout à fait exceptionnelle puisqu'à ce jour 6 observations ont été publiées et qu'un 7ème malade est suivi à l'hôpital A. Béclère. Quelques hypothèses physiopathologiques sont en cours d'étude. Concernant la contraception, il semble préférable d'utiliser les progestatifs et déconseiller les oestrogènes .

-  L'expérience des différentes équipes concernant le suivi de grossesse chez des jeunes femmes ayant une glycogénose de type 1A est faible et nécessite une adaptation au cas par cas.

-  Enfin, la dernière matinée a été consacrée à mettre en place des recommandations consensuelles pour la prise en charge des enfants atteints de glycogénose de type 1. Toutes ces recommandations et tous ces résultats seront publiés dans European Journal of Pediatrics dans le courant de l'année 2001. Il semble légitime d'essayer d'obtenir des glycémies supérieures à 4 mmol avant le repas ainsi que des lactacidémies inférieures à 2,2 mmol. Le régime doit être restreint en lactose en fructose mais aucune interdiction n'est justifiée.

L'allaitement maternel doit être encouragé. Les buts sont une croissance normale, un poids aux alentours de 110 à 120 % pour la taille. Il faut maintenir l'uricémie dans la limite haute des valeurs habituelles. Différents traitements peuvent être envisagés, en fonction des complications : allopurinol, inhibiteur de l'enzyme de conversion, médicaments hypocholestérolémiants… La contraception de base repose sur les progestatifs. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être arrêtés pour toute grossesse. La surveillance doit comporter une échographie abdominale annuelle, une mesure régulière de la tension artérielle, la micro-albuminurie. La densité osseuse est importante à évaluer si un traitement par GCSF est prescrit. L'échographie cardiaque doit être réalisée si des signes respiratoire s apparaissent.

Il n'est bien sûr pas possible de donner l'intégralité de toutes les communications en si peu de temps.

 

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