Les glycogénoses musculaires sont des maladies génétiques rares dues à des anomalies du métabolisme du glycogène liées à des déficits enzymatiques. Leur étude est encore délaissée au profit des maladies générant des médicaments blockbusters. Leur prise en charge reste essentiellement symptomatique, les options thérapeutiques sont limitées et la recherche de nouvelles stratégies se heurte à la rareté des patients ainsi qu’à l’hétérogénéité clinique. Dans ce contexte, il est nécessaire d’explorer de nouveaux modèles animaux, et notamment le poulet qui s’avère être un allié inattendu dans l’étude des glycogénoses musculaires humaines. Au-delà du modèle animal, les modèles in vitro sont également explorés afin de limiter l’utilisation des animaux en recherche. Ce travail s’inscrit dans une approche translationnelle, visant à étudier, par transposition, l’intérêt du poulet dans la compréhension des glycogénoses musculaires chez l’humain et son potentiel en tant que modèle animal.
Contexte scientifique
Ce travail a permis dans un premier temps de revoir les acteurs principaux de la voie du métabolisme du glycogène et l’équilibre entre glycogénogénèse et glycogénolyse. Nous avons pu rappeler le rôle des enzymes et notamment celui principal de la glycogène synthase et de la glycogène phosphorylase. A partir de ces bases, les déficits enzymatiques impliqués dans chacune des glycogénoses musculaires semblent plus évidents et leurs conséquences sont plus éclairées. Bien que les différents types de glycogénoses musculaires se rassemblent en des caractéristiques communes comme la faiblesse musculaire ou l’intolérance à l’effort, elles sont toutes physiologiquement différentes. En effet, chaque glycogénose concerne une enzyme différente impliquée dans la voie du métabolisme du glycogène. Ces pathologies, en tant que maladies rares, sont difficiles à étudier, notamment en raison du nombre limité de patients, du manque de modèles adaptés et d’un retour sur investissement faible pour l’industrie pharmaceutique. Bien que la plupart d’entre elle soit aujourd’hui décrites et disposent d’un modèle animal, cinq glycogénoses musculaires (types X, XII, XIII, XIV, XV) ne disposent toujours pas de modèle expérimental, soulignant la nécessité de développer des approches alternatives ou complémentaires.
Pertinence du poulet comme modèle des glycogénoses musculaires
L’étude génétique du poulet (Gallus gallus domesticus) a révélé que presque l’ensemble des gènes impliqués dans les glycogénoses était présent chez le poulet. Seulement les gènes PGAM2 et ENO3, dont la mutation induit respectivement les GSD X et XIII, sont absents du génome aviaire. Dans une perspective de développement de modèles animaux par modification génétique CRISPR-Cas9 pour des glycogénoses ne disposant pas encore de modèle, le poulet apparait particulièrement intéressant pour les GSD XII et XIV. Par ailleurs, pour les glycogénoses musculaires déjà modélisées chez d’autres espèces, le poulet pourrait constituer un modèle complémentaire pertinent, tant sur le plan physiopathologique que thérapeutique ou diététique. Au-delà de son intérêt en physiologie et en biologie du développement, le poulet représente aujourd’hui un modèle animal pertinent pour l’étude de plusieurs glycogénoses musculaires, notamment les types 0b, V, VII, XII et XIV. Sur le plan expérimental, le poulet, et notamment celui de chair issu des lignées pHu, sélectionnées selon leur quantité de glycogène musculaire, représenterait plusieurs avantages par rapport aux modèles murins classiques.
Apports spécifiques du modèle poulet
Ainsi, le poulet apparait comme un modèle préclinique pertinent et encore sous-exploité pour l’étude mécanistique et thérapeutique des glycogénoses musculaires. Ses muscles rapides sont riches en fibres glycolytiques, ce qui est particulièrement pertinent pour l’étude de maladies du métabolisme comme les glycogénoses musculaires. De plus, la génomique aviaire est aujourd’hui bien caractérisée et les outils de génétique fonctionnelle et de manipulation génomique comme CRISPR-Cas9 sont disponibles, facilitant de ce fait la création de modèles transgéniques ciblés. La taille de l’animal permet également des prélèvements musculaires répétés et des études métabolomiques in vivo qui sont difficiles à réaliser chez les petits rongeurs. La lignée pHu+, ayant une faible quantité de glycogène, représenterait les patients ayant un déficit de synthèse du glycogène ou un déficit de mobilisation du glycogène, affaiblissant ainsi les muscles. A contrario, la lignée pHu-, ayant une plus grande quantité de glycogène musculaire, représenterait les patients avec une accumulation de glycogène. Ensuite, les différents modèles de poulet pourront être soumis à la modélisation du gène PPP1R3A, impliqué dans la régulation du métabolisme du glycogène. Sa surexpression pourra être testée dans un déficit en glycogène synthase (GSD 0b) pour surexprimer la glycogène synthase et rétablir potentiellement son activité. A contrario, son inhibition sera à tester pour déterminer si lever son action inhibitrice pourrait rétablir l’activité de la glycogène phosphorylase dans la GSD V.
En conclusion, ce travail met en évidence la pertinence du poulet comme modèle animal complémentaire pour l’étude des glycogénoses musculaires, tant sur le plan physiopathologique que thérapeutique. Les lignées pHu offrent des modèles naturels contrastés du métabolisme du glycogène, tandis que les outils de génétique moderne, associés aux approches in vitro 3D et à l’intelligence artificielle, ouvrent de nouvelles perspectives pour la modélisation et la prise en charge de ces maladies rares.
Manuscrit complet : Thèse d’exercice Pharmacie_ROBINEAU Héloïse_2026
